St-Jérôme était, fin du 16e, début du 17e siècle, un personnage emblématique de la contre réforme. Au 4e siècle il avait traduit la bible en latin la rendant accessible aux érudits de son époque. Il était l'image du savant associant humanisme et religion. Caravage en peindra 6 versions dont 3 ont été conservées. La première version a sans doute été peinte à Rome, en 1605 (musée de Montserrat), avant le duel fatal qui l'amènera à fuir de ville en ville.
La composition est étonnamment symétrique : deux crânes se partagent la lumière de chaque côté de la table. Le crâne fait référence aux peintures de « vanités » courantes à l'époque, destinés à rappeler que nous sommes mortels et que toutes nos prétentions sont vaines ! Notre vie ne tient qu'à un fil, elle est « un souffle léger, une vapeur éphémère ». Tout semble mouvement fébrile dans ce tableau : la main de st Jérôme qui feuillette les pages de la bible, l'autre main qui s'apprête à écrire ou a tremper le calame dans l'encrier, la tête tendue vers le livre. Cela rend d'autant plus remarquable l'immobilité absolue du crâne !
La main qui tient la plume est orientée vers lui et dirige notre regard comme par inadvertance. L'orientation du crâne et de la tête du saint désignent un point, situé en avant et au milieu du tableau, à l'endroit précisément où se tient le spectateur. Cela n'est pas un hasard, l'artiste nous interpelle ainsi et nous renvoie à une question existentielle du même type que celle du Hamlet de Shakespeare : «To be or not to be ?...» Cette œuvre n'est donc pas qu'une iconographie religieuse, elle est également une grande œuvre humaniste qui nous pose la question : " Et toi, quel est le sens de ta vie ? "
